Losy Biblioteki Poznańskiego Towarzystwa Przyjaciół Nauk wiążą się ściśle z dziejami samego Towarzystwa, które powstało w Poznaniu w 1857 roku. Działające w owym czasie w Wielkopolsce dwie liczące się w skali kraju biblioteki: Kórnicka założona w 1826 i Raczyńskich otwarta w 1829 r., nie mogły w pełni zaspokoić potrzeb miejscowego środowiska naukowego. Pierwsza bowiem nie gromadziła najnowszej literatury z zakresu nauk przyrodniczych i ścisłych, druga zaś miała służyć głównie celom dydaktycznym i popularyzatorskim. Należało zatem powołać do życia bibliotekę, której zadaniem byłoby gromadzenie i udostępnianie aktualnej literatury naukowej. Od 1857 r. składali Towarzystwu w darze książki m.in. księgarze poznańscy Jan Konstanty Żupański i Napoleon Kamieński, zaś w 1858 r. Gustaw Potworowski przekazał księgozbiór Kasyna Gostyńskiego.
Nieco później wpłynęła do Towarzystwa kolekcja historyka Jędrzeja Moraczewskiego. Po 1872 r. Biblioteka otrzymała księgozbiór hr. Seweryna Mielżyńskiego z Miłosławia, składający się z 5.000 tomów. W roku 1880 ówczesny prezes Towarzystwa Stanisław Egbert Koźmian przekazał Towarzystwu najcenniejszy dar: książki pozostałe po bracie, księdzu kanoniku Janie Koźmianie. Księgozbiór liczący ponad 8.000 tys. dzieł w 12.000 tys. tomów zawierał liczne wybitne dzieła literatury i nauki europejskiej od XV do XIX wieku. Opiekę nad Biblioteką sprawowali Hieronim Feldmanowski (w latach 1868-1881) i Klemens Kantecki (1882-1885).
W 1885 r. Zarząd Towarzystwa zwrócił uwagę na konieczność uzupełniania zbiorów o najnowszą literaturę naukową. Gromadzenie literatury z zakresu nauk ścisłych wzięły na siebie poszczególne wydziały Towarzystwa. Już około roku 1874 powstała w budynku Towarzystwa specjalistyczna “czytelnia medyczna”. Znaczną część działu medycznego biblioteki stanowił księgozbiór po lekarzu i historyku medycyny Ludwiku Gąsiorowskim. Służył mu on do napisania pierwszej monografii historii medycyny w Polsce (Zbiór wiadomości do historii sztuki lekarskiej w Polsce od czasów najdawniejszych aż do najnowszych. T. 1-4. Poznań 1839-1856). Przed wybuchem I wojny światowej Wydział Lekarski Towarzystwa skupiał prawie 150 członków na około 200 lekarzy polskich praktykujących w Wielkim Księstwie Poznańskim. “Biblioteka Wydziału Lekarskiego” przetrwała formalnie do 1945 r., kiedy to część jej zbiorów została przekazana innym poznańskim instytucjom. Jeszcze w latach 80-tych XIX wieku wydzielono drugi księgozbiór specjalistyczny złożony z dzieł przyrodniczych, którego opiekunem w latach 1888-1923 pozostawał dr Franciszek Chłapowski, długoletni przewodniczący Wydziału Przyrodniczego Towarzystwa.
Czynną codziennie czytelnię ogólną, którą przeznaczono głównie dla członków Towarzystwa, otworzono w 1893 roku. Kilkanaście lat później Biblioteka liczyła już 100 tys. woluminów dzieł z rozmaitych dziedzin wiedzy i była największą biblioteką polską w zaborze pruskim. Opiekował się nią od 1885 r. do 1919 r. filolog, dr Bolesław Erzepki. On też założył w 1913 katalog książkowy zbiorów, kontynuowany do roku 1953.
Zbiory Towarzystwa przysłużyły się znacząco nauce polskiej w najtrudniejszym etapie jej dziejów, gdy pozbawiona opieki państwa, zmuszona była opierać się na mecenacie społecznym i prywatnym. Zbiory te wykorzystywali do prac naukowych m. in. Oskar Kolberg, Aleksander Brückner, Józef Ignacy Kraszewski a także wielu uczonych poznańskich i wielkopolskich. Wydany z inicjatywy Towarzystwa Kodeks dyplomatyczny Wielkopolski (t.1-5, Poznań 1877-1908) w dużej mierze uwzględniał zbiór dyplomów tu właśnie zgromadzonych.
Wraz w odzyskaniem niepodległości przez Polskę w roku 1918 Towarzystwo weszło w nowy etap swego istnienia. Po powołaniu do życia Uniwersytetu Poznańskiego (jego pierwszym rektorem został dr Heliodor Święcicki – prezes PTPN) i po koniecznych reorganizacjach Towarzystwa, jego członkowie musieli zdecydować o przyszłości zbiorów. Przechodziły one teraz w gestię i pod opiekę wyspecjalizowanych zakładów naukowych (zbiory przyrodnicze, archeologiczne, galeria obrazów) i tylko Biblioteka pozostała agendą Towarzystwa. Z powodu kłopotów finansowych przeszła ona czasowo na utrzymanie Biblioteki Uniwersyteckiej, uzupełniając jej braki w zakresie polskojęzycznej literatury naukowej o księgozbiór liczący już wówczas 120 tys. woluminów.
W 1919 r. kierownikiem Biblioteki została dr Ludwika Dobrzyńska-Rybicka. W latach 1919-1927 Biblioteka posiadała prawo do egzemplarza obowiązkowego druków tłoczonych na terenie dawnego zaboru rosyjskiego. Do roku 1930 wypożyczano z niej rocznie więcej dzieł niż z Biblioteki Uniwersyteckiej. Głównym źródłem nabytków bibliotecznych stała się w tym czasie wymiana wydawnictw Towarzystwa, prowadzona z kilkudziesięcioma instytucjami naukowymi na wszystkich kontynentach.
W 1937 r. kierownikiem Biblioteki został dr Jan Baumgart (1904-1989), późniejszy dyrektor Biblioteki Jagiellońskiej. W 1939 r. zbiory zinwentaryzowane Biblioteki liczyły łącznie 154.901 wol., w tym 1912 jednostek rękopiśmiennych (około 830 skatalogowanych), 1492 jednostki kartograficzne i 1330 jednostek muzykaliów.
Działalność Biblioteki ustała zupełnie w 1939 r., po którym w trakcie wojny jej zasoby całkowicie rozproszono. Wartościowsze zbiory wywieziono do Niemiec, bądź rozmieszczono w pałacach w Cerekwicy, Obrzycku i Smogulcu. Inne przekazano do Biblioteki Uniwersyteckiej, większość zaś ulokowano w kościołach poznańskich, skąd wiele trafiło na przemiał. Po wojnie nie udało się już odszukać ponad 250 rękopisów kodeksowych z partii zinwentaryzowanych. Całkowicie przepadły archiwa rodzinne Łuszczewskich i Karśnickich, a prawie zupełnie ogromne archiwum ordynacji rydzyńskiej książąt Sułkowskich mieszczące się dotąd w 800 wielkich pudłach. Zaginęło ponad 1000 jednostek kartograficznych i tyleż jednostek muzykaliów. W roku 1939 Biblioteka posiadała 163 inkunabuły, w roku 1953 o trzydzieści mniej. Dokumentację utracono w 50%. W roku 1945, po ucieczce Niemców z Poznania, w gmachu Towarzystwa nie znaleziono ani jednej książki!
Po wojnie proces odbudowy i rewindykacji zbiorów spadł na szczupłe grono bibliotekarzy, którymi kierował Jan Baumgart i jego zastępczyni, mgr Aniela Koehlerówna. Zwożono rozproszone po Poznaniu i okolicy książki z biblioteki, wzbogacając zasób księgozbiorami podworskimi z terenu Wielkopolski. Biblioteka pozyskała w ten sposób m.in. książki po Auguście Cieszkowskim z Wierzenicy, pierwszym prezesie Towarzystwa (około 4.400 wol.), z pałacu Mielżyńskich w Iwnie (ponad 1.500 książek) oraz około 400 książek rodziny Brezów z Więckowic. W roku 1949 rewindykowano spod Drezna zbiór atlasów i map w liczbie 280 jednostek.
Bibliotekę otwarto ponownie 15 grudnia 1947 roku. W zmienionych warunkach społeczno-politycznych zaczęła pełnić swoją tradycyjną rolę książnicy dla poznańskich studentów i naukowców. W 1948 r. kierownikiem, a od 1957 r. dyrektorem, Biblioteki została Aniela Koehlerówna (1882-1969).
Powstała w 1952 roku Polska Akademia Nauk rok później przejęła pod swoją opiekę Bibliotekę Towarzystwa, która tym samym wyszła spod kurateli Biblioteki Uniwersytetu Poznańskiego. W powojennym kilkudziesięcioleciu Biblioteka szybko powiększała swoje zbiory, zwłaszcza poprzez zakup, ale pozyskała też dziesiątki nowych punktów wymiany na wszystkich kontynentach. Propagowała szeroko wiedzę o książce i kulturze polskiej, m. in. w 1953 r. zorganizowała wielką wystawę pod ogólnym tytułem Książka w kulturze polskiej. Wystawę zwiedziło wówczas 4500 osób. W roku 1963 Zarząd Towarzystwa powierzył kierownictwo Biblioteki mgr. Bernardowi Olejniczakowi. W latach 60-70-tych XX wieku nadał on Bibliotece nowoczesną strukturę organizacyjną. Na jego wniosek Walne Zgromadzenie Towarzystwa podjęło w roku 1964 uchwałę o ograniczeniu gromadzenia do dzieł z zakresu szeroko pojętych nauk humanistycznych.
W 1980 r. kierownictwo Biblioteki przejął dr Ryszard Marciniak, za którego czasów przeniesiono zbiory do nowych pomieszczeń magazynowych oraz zmodernizowano wnętrza biblioteczne. Dokonano tego z dbałością o estetykę i funkcjonalność a zarazem zachowanie ich zabytkowego charakteru. W roku 1987 w Bibliotece rozpoczął prace jeden z pierwszych wśród poznańskich książnic komputer, co znakomicie ułatwiło obsługę czytelników. Pod kierownictwem dyrektora Biblioteki podjęto również prace nad retrospektywną bibliografią historii Wielkopolski. W latach 90. prof. Marciniak współuczestniczył w budowaniu Poznańskiej Fundacji Bibliotek Naukowych. Fundacja, utworzona w 1997 r., łączy dziś 11 największych bibliotek Poznania, które posługują się jednym systemem informatycznym – “Horizonem”.
Po śmierci dyrektora Marciniaka w styczniu 2009 r. dyrektorami Biblioteki byli kolejno dr Arkadiusz Wagner, dr Bogdan Hojdis i dr Anna Kołos.